Analiza korzyści i ryzyka szczepień w Polsce

Pojawiają się medialne i naukowe doniesienia podważające sens szczepień populacyjnych przeciw COVID-19. Niestety nie za dużo mamy danych dotyczących polskiej populacji, ale przynajmniej z perspektywy historycznej możemy z grubsza oszacować stosunek ryzyka i korzyści oraz efektywność kosztową za okres od 17.01.2021 (kiedy to pierwsi pacjenci otrzymali pełny schemat szczepień) do 10.05.2021. I wyciągnąć wnioski na przyszłość.

Zgodnie z danymi ministerstwa zdrowia do 10.05.2021 zmarło 0,5 tyś. osób w pełni zaszczepionych. Między 17.01 a 10.05  dynamika szczepień oraz dynamika zakażeń/zgonów się zmieniała, co należy uwzględnić w analizie.

Oczekiwane zgony skumulowane wynikające z procentowego odsetka zaszczepionych (tu grube uproszczenie, gdyż nie uwzględnia się żadnych przesunięć czasowych między szczepieniem, a nabyciem odporności ani struktury populacji szczepionej itp.) to 1173, skąd po odjęciu zgonów osób w pełni zaszczepionych otrzymamy 673 to potencjalnie uniknięte zgony.

Można przeliczyć tak zwany wskaźnik NNTV(death) i otrzymujemy wartość 5543 określającą liczbę szczepień potrzebnych do uniknięcia jednego zgonu z powodu danej jednostki chorobowej.

 Na podstawie opracowania NOP-ów między 17.01 a 10.05 twierdzono 33 zgony z uprawdopodobnionym związkiem przyczynowo-skutkowym ze szczepieniem (pfizer-29, moderna-3, astra-1, j&j-0).

Iloraz unikniętych zgonów z powodu szczepienia (korzyść) przez zgony będące skutkiem szczepienia (ryzyko) avoided_death/NOP_death>20. 

Czyli korzyści wynikające ze szczepienia populacyjnego przewyższało 20 krotnie ryzyko związanie ze szczepieniem w kontekście zgonu w tym teoretycznym modelu. Oczywiście prezentowane podejście jest uproszczeniem, bo nie mamy danych pozwalających na śledzenie poszczególnych kohort. Niestety w naszym przypadku następują przemieszenia osób pomiędzy kohortami (np.  w raportach NOP-ów uwzględniony osoby zaszczepione tylko jedną dawką w danym okresie), stąd należ zachować pewną ostrożność w interpretacji wyników.

Czy działanie było efektywne kosztowo? Niestety nie znając dokładnej struktury zakażeń nie jesteśmy w stanie policzyć standardowego współczynnika inkrementalnego $/QALY (czyli kosztu interwencji skutkującym uniknięciem utraty jednego roku życia w zdrowiu w uproszczeniu). Możemy jedynie trochę pospekulować. PKB Polski per capita to 15692$. Interwencję zakłada się za bezwzględnie efektywną kosztowo jeżeli na każdy uchroniony rok życia w zdrowiu kosztuje mniej niż PKB per capita (dla względnej efektywności kosztowej przyjmuje się wielkość 3*PKB). Jako że z unikniętej liczby zgonów ciężko jest wywnioskować ile zakażeń czy hospitalizacji uniknięto, gdyż mimo iż CFR/IFR są mniej więcej znane dla polskiej populacji, to jednak brakuje danych dotyczących wpływu szczepień na te czynniki (dla Polski oczywiście). Dla uproszczenia przyjęto założenia wielce konserwatywne, że na jeden zgon (utrata 5 lat życia w zdrowiu) przypada dodatkowo 15 hospitalizacji (utrata 3 lat życia  w zdrowiu) oraz 50 średnio-objawowych zakażeń skutkujących syndromem long-covid (utrata 1 roku życia  w zdrowiu). Przekłada się to na mnożnik 100. Zwiększone mnożniki 200 i 300 odpowiadają kolejnym progom kosztowej efektywności.    

Po uwzględnieniu ryzyk związanych z procedurą szczepienia oraz spekulatywnych mnożników: 

(No._fully_vacinated/(avoided_death- NOP_death))*Mnożnik/PKB

Otrzymujemy wielkości progu efektywności kosztowej na jedno szczepienie:

Mnożnik odpowiadający unikniętym stratom w QALY na jeden uniknięty zgon   100200300
graniczny koszt na jeden cykl szczepienia w $3774111

Graniczny koszt cyklu szczepienia oszacowany między 37 a 111$ powinien zawierać koszty administracyjne i samych szczepionek. Przy założeniu kosztów administracyjnej jeden dawki na poziomie 100 zł i znanych powszechnie cen samych szczepionek, to okazuje się, że inwestycja w szczepienia zwróciła się już po kilku tygodniach. Rzeczywista efektywność kosztowa będzie rosła z czasie, a może być jeszcze większa (tak długo jak szczepienie będzie chronić przed COVID-19, obserwacje pokazują iż zazwyczaj jest to przynajmniej 6 miesięcy a może być jeszcze więc), gdy uwzględni się np. społeczne koszty pandemii.

Należy podkreślić jednak, że we wspomnianym okresie szczepione były grupy ryzyka, m.in. seniorzy czy pracownicy ochrony zdrowia, stąd bardzo dobry stosunek korzyści do ryzyka.

Stosunek korzyści i ryzyka (w ujęciu indywidualnym), czy inkrementalna efektywność kosztowa będzie spadać wraz z coraz młodszym wiekiem szczepionych.  

Umieralność z powodu COVID-19 dzieci w wieku 10-14 w okresie 17.01-10.05 była ponad 3130 razy mniejsza niż osób w wieku 80-84. Zakładając nawet iż częstotliwości zakażeń różni się w zależności od wieku (i to nawet kilkukrotnie), to jednak wciąż COVID-19 zdecydowanie bardziej zagraża starszym osobom i to wciąż o kilka rzędów wielkości.  

Z drugiej strony osoby młodsze zgłaszają i doświadczają znacznie więcej NOP-ów niż osoby starsze. 

W związku z tym, wiemy i potwierdzamy ponad wszelką wątpliwość, iż szczepienia do 10 maja były efektywne kosztowo, a korzyści znacznie przewyższały ryzyka dla szczepionych populacji. Jednak było to w okres wysokiej presji wirusa w otoczeniu i wciąż niskiej prewalencji odporności w społeczeństwie polskim. Przed kolejną falą zakażeń na jesień 2021 należy przede wszystkim skupić się na wyszczepieniu grup ryzyka, dla których wiadomo, że korzyści będą przewyższać ryzyka nawet w zmniejszającej się presji wirusa w otoczeniu .

Szczepienia dzieci w związku z coraz gorszym stosunkiem korzyści i ryzyka (w ujęciu spersonalizowanym, bo rola dzieci w transmisji zakażeń jest trudna do oszacowania, bo brakuje danych polskich) nie powinny być priorytetem. 

Literatura:

Szacunki ryzyka i korzyści na danych o NOP-ach z Holandii a ze skuteczności szczepień z Izraela https://www.mdpi.com/2076-393X/9/7/693/htm

Zgony spowodowane wariantem Delta w UK https://konkret24.tvn24.pl/zdrowie,110/wariant-delta-grozniejszy-dla-zaszczepionych-falszywe-wnioski-z-danych-brytyjskiej-agencji-rzadowej,1065927.html 

Szacunki NOP-ów w zależności od wieku https://infodemia-koronawirusa.shinyapps.io/sputnik/ 

Efektywność kosztowa https://ibn.idsi.md/vizualizare_articol/91055 

Źródła danych: 

Zgony COVID-19 https://dane.gov.pl/pl/dataset/2121,statystyki-zgonow-z-powodu-covid-19 

NOPy https://www.pzh.gov.pl/wp-content/uploads/2021/05/Raport-NOP-COVID19-do-10.05.2021.pdf 

Zgony zaszczepionych – Ministerstwo Zdrowia (odpowiedź na list) https://konkret24.tvn24.pl/zdrowie,110/czy-wsrod-zmarlych-na-covid-19-sa-osoby-zaszczepione-jak-antyszczepionkowcy-manipuluja-danymi-ministerstwa,1061716.html 

Struktura wiekowa i PKB Polski – GUS https://bdl.stat.gov.pl/BDL/dane 

Dylemat korzyści oraz ryzyka szczepień raz jeszcze i co ma Wrocław do już prawie 300 letniej historii epidemiologii?

Szczepienia to jedno z największych osiągnięć interdyscyplinarnej nauki (nie tylko medycyny lecz także matematyki i w coraz większym stopniu również nauk społecznych). Opanowanie aktualnej pandemii COVID-19 zależy od wyciągnięcia wniosków z burzliwej historii szczepień. Co ciekawe, nie dość że pierwszy matematyczny model epidemiologiczny jaki kiedykolwiek powstał, opisywał dane dotyczące epidemii czarnej ospy w XVII wiecznym „naszym” Wrocławiu, to przede wszystkim głównym celem była analiza ryzyka i korzyści wariolizacji – czyli prekursora szczepień. Tu po raz pierwszy historia zatoczyła koło, gdyż to właśnie we Wrocławiu w roku 1963 wybuchła ostatnia epidemia czarnej ospy w Polsce, krótko przed eradykacją choroby. To właśnie głównie dzięki szczepieniom prewencyjnym osób z ryzykiem kontaktu udało się tę epidemię opanować. 

Prezentujący swoje wyniki dotyczące modelu wrocławskiego analizy korzyści i ryzyka “szczepień” w 1766 roku w Paryżu, jeden z największych matematyków w dziejach ludzkości ‐ Daniel Bernoulli, powiedział: „Po prostu wierzę, że w materii jakości życia ludzkiego, żadna decyzja nie zostanie podjęta, bez wszelkiej wiedzy, którą obliczenia i analizy mogą dostarczyć” (tłum. Jarynowski).

W tym czasie (w drugiej połowie XVIII wieku) rozwijana była procedura wprowadzania zakażenia przez skórę, aby wywołać łagodniejszą chorobę niż w przypadku zakażenia wirusem Variola Vera drogą oddechową, ale taką, która wywołuje odporność. Wariolizacja nie była pozbawiony ryzyka, a Bernoulli użył swojego modelu, aby porównać prawdopodobieństwo śmierci po “szczepieniu” (ryzyko) w porównaniu z zyskiem w długości życia wynikającym z uniknięcia pełnoobjawowej choroby (korzyść).

Należy podkreślić, że to właśnie wtedy ów epizod wrocławski zapoczątkował rozwój nowej nauki czyli epidemiologii, która dzięki matematyce i do której później dołączyła socjologia, mogła stać się wiodącą dziedziną medycyny w czasach nawracających epidemii.

Bernoulli oparł się w swojej pracy na tabelach umieralności miasta Wrocław, gdzie wiek i płeć każdego zmarłego w danym miesiącu zostały zapisane i porównane z liczbą urodzin z pięciu lat (od 1687 do 1691), które to zostały przygotowane z zachowaniem wszystkich wymagań dokładności i szczerości. Po zastosowaniu wielu uproszczeń otrzymał średnią długość życia w stanie naturalnym jako EN 26 lat i 7 miesięcy, a dla sytuacji w której nie występowałaby ospa prawdziwa EV 29 lat i 9 miesięcy.

Po czym wyznaczył krytyczne prawdopodobieństwo zgonu z powodu wariolizacji (p=1-EN/EV~11%), poniżej którego korzyść ze “szczepienia” przewyższa ryzyko z tym związane dla populacji Wrocławia. Oczywiście, korzystając z bazowego modelu wrocławskiego przeliczył ów próg dla innym miast, np. Londynu, czy Paryża, dla których tak dokładne dane nie były dostępne. 

Warto podkreślić, że parametry wprowadzone i wyestymowane przez Bernoulliego dzięki tabelom wrocławskim są stosowane (czasami w identycznej formie, czasami z niewielkimi zmianami w postaci innych estymatorów) w epidemiologii do dziś: presja zakażenia  (prawdopodobieństwo zachorowania w danym roku), śmiertelność (IFR-infection fatality rate), odporność zbiorowiskowa (procent populacji udodpornionej powyżej którego epidemia się nie szerzy), itp. 

Analizy Bernoulliego wywołały ogromną falę zainteresowania w europejskim środowisku naukowym (z czym również mieliśmy do czynienia w związku pandemią COVID-19). Z powodu braku danych wysokiej jakości, Bernoulli założył ryzyko zgonu z powodu wariolizacji na poziomie 1%, d’Alembert 2%, a Diderot 0.5%. Tak więc, temat szczepień i rozbieżności w szacowaniu i percepcji ryzyka zajmują elity intelektualne już od prawie 300 lat. 

Też już XVIII-to wieczni filozofowie społeczni zidentyfikowali paradoksy percepcji ryzyka gdyż wariolizacja wiązała się niebezpieczeństwo zgonu “tu i teraz”, a uniknięcie śmierci czy powikłań z powodu czarnej ospy odnosi się do abstrakcyjnej przyszłości. Już wtedy wyodrębniono dylemat ryzyka i korzyści pojedynczej jednostki oraz całego społeczeństwa (szczepiąc siebie jednostka podejmuje ryzyko indywidualne, ale korzyść może być również zbiorowa chroniąc inne osoby poprzez zmniejszenie presji wirusa w populacji).  

Zastosowanie metod matematycznych i modelowania szczepień w epidemiologii jest już bardzo starym podejściem opisania i przewidywania zjawisk wpływających na populacje. Tym bardziej, że mniej więcej od wybuchu epidemii HIV (w czerwcu 2021 mija 40 lat) dysponujemy danymi z randomizowanych badań klinicznych oraz po-autoryzacyjnymi rejestrami, dzięki czemu modele korzystają z bardziej dokładnych danych i mogą znacznie więcej zmiennych uwzględniać. Z tym, że to teraz dane pozyskane z badań klinicznych i obserwacyjnych z innych ośrodków są wykorzystywane do budowy modeli dla Wrocławia a my w Polsce praktycznie nie prowadzimy wysokiej jakości rejestrów ani niekomercyjnych badań klinicznych w zakresie chorób zakaźnych. Dodatkowo w dobie rozwoju technologii informatycznych wspomaganie procesów np. symulacje przez inteligentne systemy komputerowe wyposażone w bazy wiedzy dziedzinowej (o kontaktach społecznych, skuteczności szczepień, NOP-ach, itp.). Daje to możliwość stosowania i projektowania działań prewencyjnych (np. ustalanie optymalnej kolejności szczepień jak i precyzyjnej kalkulacji kosztów). Jednak już XVIII-to wieczni „modelarze” epidemii zauważyli, że największym problemem jest tak zwany “czynnik ludzki”, czyli szereg trudnych do przewidzenia reakcji społeczeństwa na zmieniające się bodźce.

Warto podkreślić, że Bernoulli zaproponował swoje statystyczne podejście porównujące korzyści i ryzyka płynące ze szczepień, z uwzględnieniem wieku i płci dzięki danym pochodzącym właśnie z Wrocławia. Tym bardziej musimy zrozumieć, że dyskurs jaki w chwili obecnej ma miejsce w związku ze szczepieniem p/COVID-19 coraz to młodszej populacji, nie jest niczym nowym. Zwłaszcza iż wiemy, że z malejącym wiekiem wzrasta ryzyko potencjalnych NOP-ów, a jednocześnie zmniejsza się korzyść indywidualna związana z uniknięciem zakażenia (czy jego ciężkiego przebiegu). Rolą lekarzy (i innych profesjonalistów medycznych) kwalifikujących do szczepień będzie znany już od wieków problem dokonania indywidualnej oceny korzyści i ryzyka w warunkach niepewnej informacji, ale również w wielu przypadkach jeszcze trudniejsze zadanie jakim jest przekonanie osoby lub opiekuna do wykonania szczepienia, gdy korzyści przewyższają ryzyka.

Literatura:

Bernoulli D, Essai d’une nouvelle analyse de la mortalité causée par la petite vérole et des avantages de l’inoculation pour le prévenir, Mem Math Phy Acad Roy Sci Paris, 1766. 

Epstein S. Impure science: AIDS, activism, and the politics of knowledge. Univ of California Press; 1996.

Gigerenzer G, Edwards A. Simple tools for understanding risks: from innumeracy to insight. British Medical Journal, 2003, 327(7417), 741-744.

Jarynowski A. Obliczeniowe nauki społeczne w praktyce. WN:Głogów, 2014.

Jarynowski A, Grabowski A. Modelowanie epidemiologiczne dedykowane Polsce. Portal CZM. 2015;9(6).

Jarynowski A, Belik V, Choroby przenoszone drogą płciową w dobie Internetu i E-zdrowia–kalkulatory ryzyka, in Człowiek zalogowany, Kraków, Biblioteka Jagiellońska, 101-111, 2018;

Jarynowski A. Monitorowanie percepcji ryzyka Covid-19 na Dolnym Śląsku za pomocą analizy śladu cyfrowego w internecie 15.01-05.08. IBI:Wrocław, 2020.

Jarynowski A, Skawina I. Attempt at profiling and regionalisation of COVID-19 vaccine campaigns in Poland–preliminary results. Eur J Transl Clin Med. 2021;4(1):13-21.

Jarynowski A, Sputnik Vaccine Adverse Events (AEs) risk calculator, https://infodemia-koronawirusa.shinyapps.io/sputnik/, 2021.

MOCOOS, Zespół zajmujący się modelowaniem epidemii COVID-19 (m.in. dla Wrocławia i Dolnego Śląska), https://mocos.pl, 2020

Krueger T, Gogolewski K, Bodych M, Gambin A, Giordano G, Cuschieri S, Czypionka T, Perc M, Petelos E, Rosińska M, Szczurek E. Risk of COVID-19 epidemic resurgence with the introduction of vaccination passes. medRxiv. The Preprint Server for Health Sciences. 2021.

Seth C. Calculated Risks, Condorcet, Bernoulli, d’Alembert and Inoculation. MLN. 2014; 129(4):740-55.

* Ze specjalną dedykacją ku pamięci wielkiego popularyzatora matematyki prof. Wojciecha Okrasińskiego, który to zainspirował autora tekstu modelem Bernoulliego, w pierwszą rocznicę jego śmierci w czerwcu 2020.